Infolettre N°1
Entretien avec le Dr Parant

Suivi Thérapeutique Pharmacologique des antibiotiques en dialyse intermittente

Entretien avec le Dr Parant – pharmacien-biologiste. HCL.

Avec l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques, l’optimisation de l’antibiothérapie est un enjeu primordial chez les patients en dialyse.

Le Dr François Parant est Pharmacien-Biologiste au laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie de l’hôpital Édouard Herriot de Lyon (HCL), il revient dans le détail sur la présentation effectuée lors de la dernière Université d’été de la SFD.

Entretien.

    1. Quels sont les enjeux du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des antibiotiques en dialyse ?

      L’objectif de la présentation effectuée lors de la dernière Université d’été de la SFD était d’amener mes confrères néphrologues à s’interroger sur l’optimisation de l’antibiothérapie chez les patients dialysés. Compte tenu de l’état actuel des connaissances, ces traitements sont-ils réellement optimisés ?

      En d’autres termes, peut-on obtenir une meilleure efficacité microbiologique et clinique, réduire autant que possible l’émergence de mutants bactériens résistants tout en limitant la toxicité de l’antibiothérapie.

      Dans ce contexte, le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (en anglais « Therapeutic Drug Monitoring) des antibiotiques vise à adapter, pour un patient donné, les posologies ainsi que les fréquences d’administration en fonction des concentrations sériques. J’ai abordé la question des aminosides (figure 1) et de la vancomycine (figure2).

      Concernant spécifiquement la population des patients dialysés, il faut bien comprendre qu’il s’agit d’un sujet complexe très peu étayés par des preuves cliniques.

image de la molecule Aminoside

Figure 1. Aminoside

image de la molecule Vancomycine

Figure 2. Vancomycine

  1. Si on s’intéresse aux aminosides, quelles sont leurs caractéristiques spécifiques ?

    On peut rappeler quelques éléments importants de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (Pk/Pd) de ces antibiotiques :

    • L’effet bactéricide des aminosides est corrélé à la dose. Plus celle-ci est forte, plus la bactéricidie est intense et rapide. Nous sommes donc en présence d’antibiotiques « concentration-dépendants ».

    • seconde caractéristique, à l’inverse des bêta-lactamines notamment, l’effet bactéricide des aminosides est peu sensible à la densité bactérienne du foyer infectieux (absence d’effet inoculum). L’efficacité de l’antibiotique associé est ainsi restaurée par la chute rapide de l’inoculum bactérien induite par l’aminoside.

    • troisième caractéristique, l’effet bactéricide des aminosides s’accompagne d’un effet postantibiotique (EPA) défini par l’absence d’une recroissance bactérienne alors que les concentrations en antibiotique sont inférieures aux Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI). La durée de l’EPA est corrélée à la dose.

    • Enfin, la résistance adaptative qui se traduit par une augmentation transitoire des CMI des bactéries survivantes (mécanismes de down regulation des transporteurs actifs). Cette résistance adaptative est réversible en 24h post-exposition chez un patient sans altération de la fonction rénale. Inversement, la persistance de l’antibiotique entretient la résistance adaptative.

  2. Comment optimiser une antibiothérapie par aminoside ?

    Nous disposons de différents leviers.

    D’abord, réaliser le meilleur choix posologique. Depuis les travaux de Moore en 1987, le caractère « concentration-dépendant » de la bactéricidie des aminosides a été établi en clinique. L’efficacité optimale étant obtenue pour un Quotient Inhibiteur supérieur à 8-10 (QI = concentration maximale sérique (Cmax) / CMI).

    Second levier, le rythme d’administration. L’utilisation des aminosides en Dose Unique Journalière (DUJ) s’est maintenant imposée. En cas de CMI élevée, la DUJ permet d’atteindre un QI ≥ 8-10 tout en permettant une meilleure diffusion tissulaire sans sur-risque toxique (saturation de la mégaline, protéine de transport tubulaire et cochléaire des aminosides).

    Troisième levier, la durée du traitement. Il existe une relation entre la durée du traitement et les toxicités rénale et cochléo-vestibulaire des aminosides. Les données de la littérature montrent qu’une durée de traitement > 5 à 7 jours est un facteur indépendant de toxicité.

  3. Dans ce contexte, il faut effectuer un suivi très fin des aminosides …

    Tout à fait, le Suivi Thérapeutique Pharmacologique est pleinement justifié.

    Il s’agit d’une classe d’antibiotiques caractérisée par un index thérapeutique étroit associée à une forte variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Ainsi, une augmentation significative du volume de distribution (Vd) est fréquente en cas de sepsis sévère, d’œdème, etc. (d’où une potentielle sous exposition à l’antibiotique), tandis qu’une obésité est associée à une diminution du Vd. Enfin, les aminosides sont des antibiotiques à élimination rénale. Le niveau de la fonction rénale a donc un impacte majeur sur pharmacocinétique de cette classe d’antibiotique (T1/2 de 36-72h en cas d’insuffisance rénale terminale pour un T1/2 d’environ 2h chez un patient à fonction rénale normale).

    La concentration sérique maximale (Cmax) prélevée 30 minutes précisément après la fin de la perfusion (dont la durée doit être de 30 minutes) nous permet d’évaluer l’efficacité. Une Cmax inférieure aux objectifs attendus doit entraîner une augmentation de la posologie à l’injection suivante. Et tant que la concentration résiduelle (Cmin) reste au dessus du seuil de toxicité, l’injection suivante ne doit pas être réalisée. En mars 2011, l’Afssaps (actuellement ANSM) a diffusé une mise au point relative au bon usage des aminosides avec notamment des objectifs de concentrations en antibiothérapie probabiliste.

    Le dosage de ces antibiotiques est réalisé par immunodosages automatisés sur des Plateaux Techniques Polyvalents Partagés ouverts, en milieu hospitalier, 24h/24.

  4. Pour les patients en dialyse intermittente, quels changements ces observations peuvent-elles impliquer dans la pratique ?

    Les aminosides sont hémodialysables, et l’on considère qu’au cours de la dialyse, la clairance des aminosides se rapproche de celle d’un patient à fonction rénale normale.

    Dès lors que les objectifs Pk/Pd restent les mêmes, la pertinence d’une injection (et réinjections) réalisée « traditionnellement » en fin de dialyse mérite d’être réévaluée.

    Au regard des propriétés pharmacologiques des aminosides (bactéricidie « concentration-dépendante », EPA prolongé, objectif d’un QI ≥ 8-10), il semble logique de faire la 1ère injection et les réinjections (en fonction des concentrations résiduelles), environ 2 heures avant une séance de dialyse.

  5. Que manque-t-il pour valider cette nouvelle approche et ce nouveau schéma d’administration ?

    Le principal problème vient de ce que nous ne disposons pas d’étude comparative publiée. La difficulté d’une telle étude, devant impliquer nécessairement néphrologues-microbiologistes et pharmacologues, tient au fait de disposer d’un effectif suffisant pour avoir la puissance statistique nécessaire. Rappelons que seules les méta-analyses ont démontré la supériorité de la DUJ.

  6. Quelles seraient les conséquences pour les patients ?

    Le bénéfice est potentiellement important.

    Le schéma traditionnel d’injection post-dialyse ne permet pas toujours d’attendre les QI cibles et la toxicité cochléo-vestibulaire n’est pas rare. Enfin, nous ne savons pas réellement quel est l’impact du maintient de concentrations post-dialyses élevées (Aire Sous la Courbe entre 2 injections élevée) sur une éventuelle sélection de mutants résistants. Inversement, une injection 2 h avant la séance permet, pour un même pic, de diminuer l’exposition (diminution de l’Aire Sous la Courbe) et donc l’accumulation.

    Mais modifier les schémas d’administration de l’antibiothérapie implique que le patient soit convoqué avant la séance de dialyse. Il faudrait lui administrer la perfusion, puis effectuer un prélèvement 30 minutes après la fin de la perfusion (Cmax), et enfin procéder à la séance de dialyse. C’est contraignant quand on sait que la dialyse est déjà un traitement lourd. Un compromis serait de réaliser l’injection en début de dialyse. Là encore, l’avis des cliniciens est important.

  7. Quelles sont les autres pistes de recherche ?

    Nous avons traité ici la question des aminosides, mais il faut savoir qu’une autre problématique abordée lors de la présentation concerne le traitement par la vancomycine.

    Pour cet antibiotique temps-dépendant, de faibles concentrations résiduelles sériques (< à 10 mg/L) majorent le risque d’échec thérapeutique et d’émergence de résistances de type VISA (Vancomycin Intermediate S. aureus). Les concentrations résiduelles cibles se situent entre 10-20 mg/L (15-20 mg/L si CMI > à 1 mg/L). Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique de cet antibiotique est recommandé en raison de l’importance de la variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique chez le patient en dialyse intermittente.